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J.o.a.n Administrador | Este ha sido el fármaco inmunosupresor más utilizado en la EM durante décadas; sin embargo, hasta muy recientemente no se ha aprobado su uso en la enfermedad. Se trata de un fármaco que produce una inmunosupresión no específica; es decir, disminuye la actividad de las células de nuestro sistema inmune independientemente de que esta sea buena (por ejemplo, defensa frente a las infecciones) o mala (por ejemplo, ataque sobre la mielina en la EM). No obstante, es un fármaco bastante bien tolerado y con pocos efectos secundarios, comparado con otros fármacos inmunosupresores. Su administración, por vía oral, es más cómoda que la del interferón o el copaxone. [swf width=504 height=25]http://www.abdem.es/foro/firma2.swf[/swf] |
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J.o.a.n Administrador | Instituto Químico Biológico AZATIOPRINA DESCRIPCION La azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), activo por vía oral y parenteral, con propiedades inmunosupresoras. Químicamente, es un análogo de las purinas endógenas adenina, guanina e hipoxantina. Es rápidamente metabolizada in vivo a 6-MP y una porción a metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en numerosos tioanálogos de las purinas, incluyendo su principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de un individuo a otro. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares. Independientemente de si se administra directamente o procede de la degradación in vivo de la azatioprina, la 6-MP se elimina fundamentalmente en forma de metabolito oxidado e inactivo, el ácido tioúrico. La oxidación se lleva a cabo por la xantina oxidasa, una enzima que se inhibe por el alopurinol. La actividad de la porción metilnitroimidazólica no ha sido definida hasta el momento. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina, tal y como se observa comparándola con la de la 6-MP. La determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o de 6-MP no poseen valor pronóstico en cuanto a efectividad o toxicidad de estos compuestos. La azatioprina es utilizada como inmunosupresor en los pacientes transplantados, pero también es útil en el tratamiento de la artritis reumatoidea sevara, psoriasis artrítica y lupus nefrítico. Actualmente, se está investigando su utilidad en la prevención de la diabetes mellitus, debido a que estudios en animales de laboratorio sugieren que podría prevenir enfermedades autoinmunes. Mecanismo de acción: Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis: Como consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, por parte de los metabolitos activos, de alcanzar un nivel umbral en el interior de los leucocitos, el efecto de Imurel puede no ser evidente hasta transcurridos semanas o meses de tratamiento. Farmacocinética: Después de la administración oral la azatioprina presenta una buena absorción en tracto gastrointestinal alto. Estudios en ratones con 35S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido en particular, aunque se detectó escaso 35S en cerebro. Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de azatioprina. La azatioprina es metabolizada en el hígado primero a mercaptopurina y luego a otros metabolitos entre los que incluyen ácido 6-tiúrico. Estos metabolitos son eliminados en la orina Toxicidad: Estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en dosis a partir de 5-15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis, ha demostrado varios grados de anomalías fetales. La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg/día. La evidencia sobre la teratogenicidad de azatioprina en el hombre es controvertida. Como sucede con cualquier quimioterapia citotóxica, deberían aconsejarse precauciones contraceptivas en el caso de que cualquier miembro de la pareja esté recibiendo azatioprina. INDICACIONES TERAPEUTICAS Y POSOLOGIA La azatioprina, asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado en el aumento de la supervivencia de los transplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de transplante renal. azatioprina está indicado en la enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave. azatioprina está indicado en la esclerosis múltiple recurrente-remitente clínicamente definida. azatioprina está indicado en las formas graves de enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica activa autoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y piodermia gangrenosa. La azatioprina está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados. Adultos y niños: Tratamiento de la esclerosis múltiple: la posología habitual es de 2,5 mg/kg/día administrada en una a tres tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar conclusiones sobre los resultados del tratamiento. Si el tratamiento es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada del mismo después de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad. La continuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de terapia continuada ya que el posible riesgo de carcinogenicidad aumenta a partir de los 10 años de tratamiento continuado. Ancianos: La experiencia de administración en pacientes ancianos es limitada. Aunque los datos disponibles no evidencian una mayor incidencia de efectos secundarios en este tipo de población, se recomienda el uso de las dosis más bajas dentro del rango normal. Pacientes con insuficiencia renal: las dosis deben ser reducidas en estos pacientes según criterio facultativo. No se han publicado recomendaciones específicas para estos pacientes. Los comprimidos no deben ser divididos, deben ser ingeridos enteros y administrarse con alimentos. La azatioprina inyectable: puede administrarse por vía intravenosa cuando la vía oral no sea posible. La administración intravenosa de azatioprina debe ser suspendida tan pronto como la terapia oral sea tolerada. Se administrará únicamente por vía intravenosa. Cuando se reconstituye directamente, la solución es muy irritante, pH 10-12 (ver Instrucciones de uso y manipulación). Cuando la solución reconstituida se diluye, tal como se indica en el apartado de Instrucciones de uso y manipulación, el pH de la solución resultante está dentro del rango 8,0 a 9,5 (a mayor dilución, más bajo será el pH). Cuando no se pueda hacer la dilución, el contenido del vial deberá disolverse en no menos de 5 ml de agua para inyectables. Esta solución es muy alcalina e irritante, con lo que se recomienda inyectarla muy lentamente (no menos de 1 minuto) y a continuación inyectar al menos 50 ml de solución salina fisiológica o glucosada al 5%. Se han de tomar las debidas precauciones para evitar inyecciones perivenosas, las cuales producirían daño tisular. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La azatioprina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o a cualquier otro componente de la preparación. En personas con hipersensibilidad a 6-mercaptopurina (6-MP) está igualmente contraindicado, ya que es muy probable que presenten hipersensibilidad a azatioprina. Monitorización: Existen riesgos potenciales con el uso de azatioprina. Debe ser prescrito solamente si el paciente puede ser adecuadamente monitorizado para controlar los efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia. Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de terapia se hagan recuentos sanguíneos, incluyendo plaquetas, semanales o más frecuentes si se usan dosis altas o si se trata de pacientes con graves problemas renales y/o hepáticos o de ancianos. La frecuencia del recuento puede irse reduciendo según se avanza en la terapia, aunque se sigue recomendando un recuento sanguíneo mensual o al menos a intervalos no mayores de 3 meses. Se debe instruir a los pacientes que reciben azatioprina en comunicar cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados o hemorragias, o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea. Mediante la monitorización de la actividad de la tiopurinametiltransferasa (TPMT), una enzima del ciclo de metabolización de las purinas, pueden identificarse pacientes en riesgo de mielosupresión (baja actividad TPMT) o aquéllos en los que las dosis estándar son subterapéuticas (elevada actividad TPMT). Los individuos con déficit hereditario de la enzima TPMT (0,3% de la población) manifiestan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor de la azatioprina y son tendentes a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio de tratamiento con azatioprina. Este problema podría verse agravado por la asociación de azatioprina con fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Insuficiencia renal y/o hepática: Se ha sugerido que la toxicidad de azatioprina puede verse incrementada en presencia de insuficiencia renal, pero estudios controlados no apoyan esta sugerencia. No obstante, se recomienda que las dosis utilizadas sean las más bajas dentro del rango normal de uso y que las respuestas hematológicas sean cuidadosamente monitorizadas. Si ocurrieran desórdenes hematológicos, la dosis debe ser reducida. azatioprina debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción hepática y se deben realizar recuentos sanguíneos regulares, así como pruebas funcionales hepáticas. En tales pacientes, el metabolismo de azatioprina puede estar alterado, y las dosis de azatioprina deben ser reducidas a las más bajas dentro del rango normal de uso. Si se originan trastornos hepáticos o hematológicos, se debe reducir la dosis. Una evidencia limitada sugiere que azatioprina no es beneficioso en pacientes con déficit de la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyham). Por lo tanto, dado que en estos pacientes el metabolismo de la azatioprina es anormal, no se considera prudente el uso de este fármaco. Mutagenicidad: Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratadas con azatioprina. Es difícil valorar el papel de azatioprina en el desarrollo de estas anomalías. Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos procedentes de pacientes tratados con azatioprina. Excepto en casos extremadamente raros, no se han observado evidencias físicas de las anomalías en pacientes tratados con azatioprina. La azatioprina asociada a luz del espectro ultravioleta ha demostrado poseer un efecto lítico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina por diversos trastornos. Carcinogenicidad: No existe evidencia clara de que, a dosis terapéuticas, azatioprina sea oncogénico en el hombre, pero este aspecto permanece aún por resolver. El riesgo de desarrollar linfomas post-transplantes se incrementa en pacientes que han recibido un tratamiento agresivo con fármacos inmunosupresores, por lo que tales terapias deben mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, comparado con la población general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia enfermedad. Se ha informado de un incremento en la incidencia de cáncer de piel en transplantados renales en comparación con la población general, lo cual puede estar asociado, en parte, con la terapia inmunosupresora. Embarazo y lactancia: Se ha encontrado azatioprina y/o sus metabolitos, en baja concentración, en sangre fetal y líquido amniótico tras su administración a la madre. Se ha informado de la aparición de leucopenia y trombocitopenia en algunos neonatos de madres que recibieron azatioprina durante el embarazo. Se recomienda una vigilancia hematológica especial durante el embarazo. Por todo ello, no debe iniciarse tratamiento con azatioprina en pacientes embarazadas o en aquellas que pretendan estarlo en un futuro. azatioprina no debe ser administrado durante el embarazo sin una cuidadosa valoración riesgo/beneficio. Asimismo, deben recomendarse medidas anticonceptivas a las pacientes en edad fértil que realicen tratamiento con azatioprina. Ya que se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres en tratamiento con azatioprina, la lactancia materna está contraindicada. INTERACCIONES Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol: El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la xantina oxidasa resultando en una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando se administra en forma concomitante el alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol con la 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprina debe ser reducida a un cuarto de la dosis original. Agentes bloqueantes neuromusculares: la azatioprina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes, tales como la succinilcolina, y reducir el bloqueo producido por agentes no-despolarizantes, tales como la tubocurarina. Hay una considerable variabilidad en la potencia de esta interacción. Warfarina: Se ha informado sobre la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina cuando se administró junto a azatioprina. Citostáticos/agentes mielosupresores: Cuando sea posible, se debe evitar la administración concomitante de fármacos citostáticos o fármacos de efecto mielosupresor tales como penicilamina. Hay informes clínicos contradictorios sobre interacciones, con el resultado de serias anomalías hematológicas, entre azatioprina y cotrimoxazol. También existe un informe sobre un caso que sugiere que se pueden desarrollar anomalías hematológicas tras la administración concomitante de azatioprina y inhibidores de la ECA, como el captopril. Los pacientes que reciban simultáneamente tratamiento antihipertensivo como inhibidores de la ECA y azatioprina deberán ser vigilados por si se produjera mielosupresión. También se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina pueden tener efectos mielosupresores, que pueden verse incrementados por la administración concomitante de azatioprina. Aminosalicilatos: Puesto que existe evidencia in vitro de que los derivados de aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT, deberían administrarse con precaución en pacientes en tratamiento concomitante con azatioprina Otras interacciones: Se ha demostrado que la furosemida altera in vitro el metabolismo de la azatioprina por el tejido hepático humano. Se desconoce su significación clínica. Vacunas: La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente nociva frente a vacunas vivas y, en consecuencia, la administración de vacunas vivas a pacientes que están recibiendo azatioprina está contraindicada en líneas generales. Es probable observar una reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal como se ha observado en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticosteroides. Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de azatioprina no afectan a la respuesta frente a la vacuna antineumocócica polivalente, determinada en base a la concentración de anticuerpos anti-capsulares específicos. REACCIONES ADVERSAS Reacciones de hipersensibilidad: Ocasionalmente (2%), tras la administración de azatioprina, se han descrito varios síndromes clínicos que semejan manifestaciones de hipersensibilidad. Los trastornos observados incluyen: malestar, mareos, nauseas, vómitos, diarrea, fiebre, entumecimiento, exantema, rash, mialgia, artralgia, trastornos renales e hipotensión. El abandono inmediato de la azatioprina y la instauración de medidas de soporte circulatorio, cuando fueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos. Tras una reacción de hipersensibilidad debida a azatioprina, la continuidad del tratamiento debe ser cuidadosamente considerada de forma individual. Una rara reacción de hipersensibilidad se manifiesta como enfermedad de Raynaud y edema pulmonar. Hematopoyesis: El uso terapéutico de azatioprina puede asociarse con cierta depresión de médula ósea (2%), reversible y dosis-dependiente, expresada habitualmente como leucopenia, aunque también es posible su aparición en forma de anemia o trombocitopenia. Asociados a la utilización de azatioprina se han podido observar incrementos dosis-dependientes en el volumen corpuscular medio (VCM) y la hemoglobina corpuscular media (HCM). También se han demostrado cambios megalobásticos en médula ósea, aunque son muy raras la anemia megaloblástica y la hipoplasia eritroide. La asociación de azatioprina con alopurinol sin la consiguiente reducción en las dosis del primero conduce a una supresión de médula ósea y a pancitopenia. Susceptibilidad a infecciones: Los receptores de transplantes en tratamiento con azatioprina y esteroides han mostrado una susceptibilidad aumentada a infecciones virales, bacterianas y micóticas (7,4%), afectando tanto a piel como a otros sistemas. La utilización de azatioprina en otras patologías no parece aumentar la susceptibilidad a padecer infecciones. Aparato gastrointestinal: Una minoría de pacientes experimenta náuseas con la toma de azatioprina por primera vez. Esta situación puede evitarse administrando los comprimidos después de las comidas. En pacientes transplantados en terapia inmunosupresora se han descrito graves complicaciones, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida, y las altas dosis de esteroides podrían estar implicadas. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina se ha informado de la aparición de diarrea grave, recurrente con la reintroducción. La posibilidad de que el agravamiento del cuadro pueda estar relacionado con el fármaco debe ser tenido en consideración durante el tratamiento de estos pacientes. La pancreatitis se ha observado en un pequeño porcentaje de pacientes (3,3%) en tratamiento con azatioprina, especialmente en transplantados renales y aquellos diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal. Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque la reintroducción ha confirmado la relación con azatioprina en alguna ocasión. Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de colestasis y deterioro de la función hepática, asociados al tratamiento con azatioprina, con carácter reversible en cuanto se abandona la terapia. Se ha informado, fundamentalmente en pacientes transplantados, de una rara, aunque grave, enfermedad veno-oclusiva hepática, asociada con la administración crónica de azatioprina. En algunos casos, con la retirada de azatioprina ha resultado una mejora temporal o permanente de la histología hepática y de su sintomatología. También se han descrito estomatitis (ulceraciones de la cavidad oral), esofagitis y esteatorrea. Aparato respiratorio: Se ha descrito, de forma aislada, algún caso de neumonitis reversible. Piel y anejos: La pérdida de cabello se ha descrito en numerosas ocasiones asociada al tratamiento con azatioprina u otros inmunosupresores. En multitud de ocasiones, la situación se resuelve de forma espontánea, a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre alopecia y azatioprina no está clara. PRESENTACION REFERENCIAS [swf width=504 height=25]http://www.abdem.es/foro/firma2.swf[/swf] |
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J.o.a.n Administrador | Instituto Químico Biológico Azatioprina La azatioprina es un nucleósido análogo de la 6-mercaptopurina que afecta la síntesis de ADN y ARN. Los beneficios clínicos pueden retrasarse y los cambios esperados tales como la linfopenia o un aumento del volumen corpuscular medio pueden no ser observados durante los tres a seis primeros meses (134). Los efectos secundarios al tratamiento incluyen linfopenia, anemia, transaminitis, alopecia, pancreatitis y la reactivación de infecciones víricas latentes incluyendo verrugas y infecciones herpéticas. Existe a una cierta preocupación sobre el riesgo posible de desarrollar cáncer (en particular linfomas) a largo plazo (135) Los estudios con este agente en el tratamiento de la esclerosis múltiple han dado resultados mixtos, quizás debido a las dificultades en el diseño de los ensayos, a las duraciones de los estudios y al número de pacientes estudiados. Un meta-análisis retrospectivo de todos los estudios aleatorizados controlados y ciegos con la azatioprina en la esclerosis múltiple que se llevó a cabo con siete ensayos involucrando a 793 pacientes demostró una reducción de los brotes (136). De este meta-análisis, se dedujo que la probabilidad de estar libre de brotes a final de los dos años de tratamiento con azatioprina era de 2.04. (137) En 1988 el grupo Británico-Holandés de azatioprina en la Esclerosis Múltiple comunicó los resultados de un estudio aleatorizado y doble ciego de tres años de duración con azatioprina (2,5 mg/kg/día) o placebo (138) en 354 pacientes con esclerosis múltiple (evidencia de clase I). Después de los tres años, hubo una ligera mejoría en los resultados obtenidos con la escala EDSS y en el índice de ambulación en los pacientes tratados con azatioprina en comparación con los controles aunque las diferencias no fueron significativas en lo que se refiere a brotes entre grupos (138). Los autores concluyen que los efectos beneficiosos de la azatioprina son pequeños y que este fármaco no debe ser recomendado a los pacientes con esclerosis múltiple. En un estudio de tres brazos controlado por placebo, aleatorizado y doble ciego 98 pacientes con esclerosis múltiple progresiva fueron evaluados (139): los pacientes del primero brazo fueron tratados con azatioprina oral (comenzando con dosis de 2,2 mg/kg y aumentando la misma hasta conseguir un recuento de glóbulos blancos de 3-4000 células/ml, además de un curso intravenoso de metilprednisolona. Los pacientes del segundo brazo fueron tratados de la misma forma con azatioprina pero recibieron un placebo en lugar de la metilprednisolona intravenosa. Los pacientes del tercer brazo recibieron placebo tanto por vía oral o por vía intravenosa. Los pacientes fueron seguidos durante 36 meses de tratamiento. Los análisis estadísticos no demostraron diferencias significativas en los índices de progresión de la enfermedad entre los tres grupos. Sin embargo, los grupos tratados con la azatioprina tuvieron la mitad de brotes que el grupo placebo. No se demostraron efectos terapéuticos sobre la discapacidad. Resumen Sobre la base de varios estudios de clase I y II algo conflictivos, se considera posible que la azatioprina reduzca el índice de recaídas en los pacientes con esclerosis múltiple (recomendación del tipo C). Sus efectos sobre la progresión de la discapacidad no han sido demostrados (recomendación del tipo 1). [swf width=504 height=25]http://www.abdem.es/foro/firma2.swf[/swf] |
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J.o.a.n Administrador | Diario Médico 13/12/2005 La azatioprina reduce el daño de la esclerosis múltiple DM Nueva York El inmunosupresor azatioprina aumenta la frecuencia entre brotes de esclerosis múltiple (EM), reduce la aparición de nuevas lesiones inflamatorias en el cerebro y presenta un buen perfil de tolerabilidad, según un estudio que se publica en el número de diciembre de Archives of Neurology. Aunque se sabía que la azatioprina reducía la tasa de recurrencia de la EM, hasta ahora no se habían estudiado sus efectos en la frecuencia y acumulación de nuevas lesiones cerebrales. El equipo de Luca Massacesi, de la Universidad de Florencia, en Italia, llevó a cabo un estudio en 14 pacientes con EM remitente recidivante recién diagnosticada que tomaron el inmunosupresor y fueron controlados por resonancia magnética (RM). El seguimiento se inició seis meses antes del inicio del tratamiento con azatioprina. "Los resultados demuestran que el inmunosupresor inhibe la formación de nuevas lesiones cerebrales detectables por RM", ha señalado Massacesi. La reducción en la formación de focos de daño neuronal era estable a los doce meses de haberse iniciado la terapia. Un dato significativo fue que el beneficio se obtuvo con dosis que eran bien toleradas y que se asociaban a bajos niveles de linfocitos circulantes. Sólo se observaron efectos adversos en seis enfermos al principio del tratamiento, pero se eliminaron por sí solos o al reducir la dosis. "Como es lógico, la reducción de nuevas lesiones cerebrales se tradujo en una menor tasa de recurrencia de la enfermedad", han confirmado. Alternativa válida Según los investigadores, estos resultados se obtuvieron con dosis que eran bien toleradas y se asociaban a bajos niveles de linfocitos circulantes. "El estudio confirma a la azatioprina como una alternativa a los fármacos inmunomoduladores aprobados para la EM". (Arch Neurol 2005; 62: 1.843-1.847) [swf width=504 height=25]http://www.abdem.es/foro/firma2.swf[/swf] |
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